Sau thời kì thám hiểm của Cristoforo Colombo (1502) và Balboa (1513), eo đất này là thuộc địa Tây Ban Nha từ đầu thế kỷ XVI, thực dân Tây Ban Nha đã mở những con đường để chuyển vàng, bạc từ Panama và Peru ra hướng Đại Tây Dương.

Vùng này trực thuộc Phó vương quốc Peru (1542) và New Grenada (1740), bị sáp nhập vào Đại Colombia năm 1819. Năm 1855, cuộc đổ xô tìm vàng ở California dẫn đến việc xây dựng đường. sắt nối liến Colón với Panama. Từ năm 1881 đến năm 1889, Ferdinand de Lesseps tiến hành khai thông kênh đào Panama, công trình bị trì hoãn vì thiếu vốn.

Đa phần chính trị trong nước Panama ở thế kỷ hai mươi gắn liền với Kênh đào Panama và chính sách đối ngoại của Hoa Kỳ. Đầu thế kỷ XX, Theodore Roosevelt đã theo đuổi những nỗ lực đối ngoại của Hoa Kỳ nhằm tạo lập một thỏa thuận với Colombia sẽ cho phép Mỹ tiếp nhận hoạt đồng điều hành kênh của Pháp vốn bắt đầu từ thời Ferdinand de Lesseps. Tháng 11 năm 1903, Hoa Kỳ ủng hộ phong trào Separatist Junta bí mật gồm một số chủ đất giàu có người Panama dưới sự lãnh đạo của Tiến sĩ Manuel Amador Guerrero nhằm ly khai khỏi Colombia.

Ngày 3 tháng 11 năm 1903, Panama tuyên bố độc lập khỏi Colombia. Chủ tịch Hội đồng Thành phố, Demetrio H. Brid, cơ quan chính quyền cao nhất thời điểm đó, trở thành Tổng thống trên thực tế, và đã chỉ định một Chính phủ Lâm thời ngày 4 tháng 11 để điều hành công việc của nhà nước cộng hòa mới thành lập. Hoa Kỳ, với tư cách quốc gia đầu tiên công nhận nước Cộng hoà Panama mới, đã gửi quân tới bảo vệ những lợi ích kinh tế của nước này. Quốc hội Lập hiến năm 1904 đã bầu Tiến sĩ Manuel Amador Guerrero, một thành viên nổi bật thuộc đảng chính trị bảo thủ, làm Tổng thống hợp hiến đầu tiên của nước Cộng hoà Panama.

Tháng 12 năm 1903, những đại diện của nước cộng hòa đã ký Hiệp ước Hay-Bunau Varilla trao cho Hoa Kỳ quyền xây dựng và quản lý vô hạn định với Kênh đào Panama, mở cửa từ năm 1914. Hiệp ước này đã trở thành một vấn đề ngoại giao tiềm tàng giữa hai quốc gia, trở thành căng thẳng nhất vào Ngày của Martyr (9 tháng 1 năm 1964). Những vấn đề này sau đó đã được giải quyết khi hai bên ký Các hiệp ước Torrijos-Carter năm 1977.

Ý định ban đầu của những người thành lập đất nước là mang lại sự hòa hợp giữa hai đảng chính trị chính (Bảo thủ và Tự do). Chính phủ Panama đã trải qua các giai đoạn bất ổn chính trị và tham nhũng, tuy nhiên, ở nhiều thời điểm trong lịch sử của mình, thời gian cầm quyền của các vị tổng thống hợp hiến thường rất ngắn ngủi. Năm 1968, một cuộc đảo chính lật đổ chính phủ của vị tổng thống mới được bầu gần đó là Arnulfo Arias Madrid diễn ra. Tướng Omar Torrijos cuối cùng đã trở thành người nắm quyền lực trong một chính phủ quân sự (junta), và sau này trở thành nhà lãnh đạo độc đoán cho tới tận khi ông chết trong một vụ tai nạn máy bay gây nghi ngờ năm 1981. Sau cái chết của Torrijos, quyền lực dần được tập trung trong tay Tướng Manuel Antonio Noriega, cựu lãnh đạo lực lượng cảnh sát mật Panama và cựu nhân viên CIA. Noriega liên quan tới vụ buôn lậu thuốc phiện vào Hoa Kỳ, dẫn tới những căng thẳng trong quan hệ hai nước cuối thập niên 1980.

Ngày 20 tháng 12 năm 1989, hai mươi bảy nghìn quân Mỹ tấn công Panama nhằm lật đổ Noriega. Vài giờ sau vụ tấn công, tại một buổi lễ diễn ra bên trong một căn cứ quân sự Mỹ tại Vùng Kênh đào Panama cũ, Guillermo Endara (người chiến thắng trong cuộc bầu cử tháng 5 năm 1989) tuyên thệ nhậm chức tổng thống mới của Panama. Cuộc tấn công diễn ra mười năm trước khi quyền quản lý Kênh Panama được giao lại cho người Panama, theo một thời gian biểu do Các hiệp ước Torrijos-Carter quy định. Sau cuộc tấn công, Noriega tìm cách xin tị nạn tại sứ quán Vatican qua phái bộ ngoại giao do Monsignor Jose S. Laboa đại diện. Quân Mỹ vây quanh sứ quán nhưng không dám xông vào bắt. Lúc đầu họ đề nghị Giáo hoàng trục xuất nhưng bị từ chối. Vì thế các chuyên gia tâm lý chiến đã sử dụng vũ khí âm thanh để ép Noriega ra ngoài, chiến dịch này được mang mật danh "Just Cause".

Để buộc Noriega đầu hàng, các lực lượng Mỹ đã dùng xe quân sự lắp loa phóng thanh công suất lớn vây quanh sứ quán thành một vòng chơi và chơi ầm ĩ liên tục bên ngoài đại sứ quán bài "Panama," nhóm nhạc Rock thập niên 1980 Van Halen. (WSJ) hoặc các bài nhạc Rock nặng khác. Sau vài ngày, do không chịu nổi thể loại nhạc này (vốn Noriega được biết là người rất thích nhạc Opera) nên Noriega đã đầu hàng quân Mỹ, và bị đưa về Florida để chính thức bị dẫn độ và xét xử trước các cơ quan tòa án liên bang Mỹ. Năm 1992, nhà độc tài Panama bị tòa Mỹ kết án 40 năm tù vì buôn lậu ma tuý, gian lận, và rửa tiền và chịu trách nhiệm về cuộc phóng thích tù binh trước hạn (parole) tháng 9 năm 2007., sau được giảm xuống còn 30 năm.

Theo Các hiệp ước Torrijos-Carter, Hoa Kỳ trả lại toàn bộ kênh đào và những vùng đất liên quan cho Panama ngày 31 tháng 12 năm 1999, nhưng giữ quyền can thiệp quân sự vì quyền lợi an ninh quốc gia của họ. Panama cũng giành được quyền kiểm soát những tòa nhà và cơ sở hạ tầng liên quan cũng như quyền quản lý hành chính đầy đủ với Kênh đào Panama.

Nhân dân Panama đã tán thành việc mở rộng kênh, và sau khi được hoàn thành, nó sẽ cho phép các tàu post-Panamax đi qua cũng như tăng số lượng tàu lưu thông.